Spesolimab 国内最新消息

2024年3月5日，中国国家药品监督管理局 (NMPA) 批准 SPEVIGO ®靶向人IL36R的新药Spesolimab佩索利单抗注射液（皮下注射）用于减少 12 岁以上，体重 ≥ 40 kg 的青少年和成人全身性脓疱性银屑病 (GPP) 的发生。

GPP是一种罕见、全身性且可能危及生命的炎症性疾病，与 IL-36 信号失调有关，治疗选择有限。

IL-36是如何在机体发挥作用的？

IL-36是IL-1超家族中的一个子家族，包括IL-36Ra、IL-36α、IL-36β 和 IL-36γ。IL-36细胞因子通过IL-36受体（IL-36R，又名IL1RL2）发挥作用，并利用IL-1受体辅助蛋白（IL-1RAcP）作为共受体。IL-36α、IL-36β和IL-36γ作为IL-36R的激动剂，而 IL-36Ra 则是一种受体拮抗剂，它通过抑制 IL-36R 的激活来发挥作用。人IL-36基因位于第2号染色体的IL-1基因座上，与IL-1基因具有 36%–46% 的序列相似性。

IL-36信号通路图^[1]

❉ IL-36激动剂与IL-36受体结合，同时招募IL-1RAcP形成异二聚受体复合物。

❉ MyD88结合到IL-36受体复合物的细胞内结构域，并将IRAKs招募到复合物中。

❉ MAPK通路的激活导致IκB的降解并激活NF-κB。

❉ AP-1和NF-κB转位至细胞核以激活目标基因的表达。

❉ IL-36Ra通过与IL-36R结合，阻止功能性IL-36受体复合物的形成，从而抑制信号通路的激活^[1]。

IL-36细胞因子的生物学功能

IL-36细胞因子主要在屏障组织（如皮肤、肺部和肠道）中发挥作用。有研究表明，IL-1家族的细胞因子中，只有IL-36能够有效诱导IL-2的产生，促进T细胞存活，并将初始T细胞（Th0细胞）偏向T辅助1型细胞表型^[2]。在稳态条件下，这些促炎效应对抗感染和促进愈合是有益的，并通过IL-36Ra的抗炎效应进行平衡。

IL-36介导的T细胞极化^[3]

而 IL-36信号的异常升高也已被发现与多种炎症性疾病有关，如炎症性肠病 （IBD）、急性肾损伤（AKI）和肺纤维化。其中，银屑病的研究最为广泛，它是探索IL-36信号失调如何导致慢性皮肤炎症的理想模型。

IL-36细胞因子通过激活树突状细胞（DCs）发挥作用，树突状细胞可以促使T辅助17型（Th17）细胞发育，这是该疾病中的关键角色^[4]。Th17细胞产生的IL-17可能反过来上调IL-36的表达，形成一个反馈循环，从而驱动炎症和疾病进展^[5]。有研究表明局部激活促使Th17细胞依赖性地过表达IL-36细胞因子，导致斑块型银屑病，而全身激活则可能引发更严重的泛发性脓疱型银屑病（GPP）^[6]。

靶向IL-36药物研究进展

数据来源：科睿唯安数据库

Spesolimab是同类中首个获得FDA批准的抗IL-36单克隆抗体，用于治疗急性GPP的发作。除了海外企业勃林格殷格翰及再生元外，国内的百利佳生、华奥泰、创响生物等也在积极布局相关靶点的研究。

百奥动物作为临床前动物模型及药效服务领导品牌，针对IL-36/IL-36R通路的相关靶点开发了一系列基因编辑小鼠模型，以及构建了 IMQ 诱导的银屑病小鼠模型，可用于银屑病相关药物的临床前研究和药效评价。

数据案例

B-hIL36R mice

# IL36R的表达

（A）小鼠Il36r mRNA只在野生鼠C57BL/6（+/+）的肺中检测到，人IL36R mRNA仅在纯合B-hIL36R小鼠中检测到。

（B）在银屑病造模后的野生鼠C57BL/6（+/+）和纯合B-hIL36R小鼠（H/H）的小肠和皮肤中分别检测到小鼠IL36R和人IL36R的蛋白表达。箭头表示IL36R染色阳性的组织细胞（棕色）。

# 免疫分型数据

纯合B-hIL36R小鼠的T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞、粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和Treg细胞的百分比与C57BL/6小鼠相似，表明人源化IL36R不会改变小鼠脾脏中这些细胞类型的整体发育、分化或分布。

同时，在淋巴结和血液中也得到了同样的结果，均未改变各种免疫细胞的整体发育、分化和分布（数据详情见官网）。

# 抗人IL36R抗体在B-hIL36R小鼠银屑病模型的体内疗效

小鼠（雌性，9周龄，n=6）用咪喹莫特（IMQ）乳膏连续处理7天，分别给予不同剂量的Spesolimab（内部制备）或对照IgG抗体，每天对体重和临床症状进行评分，结实验时取背部皮肤进行病理分析。（A）诱导银屑病的实验方案。（B）小鼠背部皮肤的表型。（C）治疗期间体重变化。（D-E）背部红斑和脱屑的评分。（G）背部皮肤病理结果。（H）组织的病理变化评分。（I）小鼠表皮厚度。结果显示，Spesolimab（内部制备）在B-hIL36R小鼠银屑病模型的治疗作用呈剂量依赖性，这表明B-hIL36R小鼠是一个强有力的评价抗人IL36R抗体 的药效模型。

B-hIL36R/hIL1RACP mice

# IL36g诱导B-hIL36R/hIL1RACP小鼠皮肤炎症

采用人IL36g细胞因子诱导B-hIL36R/hIL1RACP纯合小鼠耳部皮肤炎症，并采用IL-36通路阻断剂Spesolimab预处理，测量耳部皮肤厚度。结果表明，人IL-36g细胞因子可显著诱导B-hIL36R/hIL1RACP小鼠耳部皮肤炎症，使耳部皮肤增厚，IL-36通路阻断剂Spesolimab可减轻皮肤炎症。数据来自合作伙伴。（数据详情见官网）

参考文献

[1]Dawn,Queen,Chathumadavi,et al.Function and Regulation of IL-36 Signaling in Inflammatory Diseases and Cancer Development.[J].Frontiers in cell and developmental biology, 2019, 7:317-317.DOI:10.3389/fcell.2019.00317.

[2]Vigne, S., Palmer, G., Martin, P., Lamacchia, C., Strebel, D., Rodriguez, E., et al. (2012). IL-36 signaling amplifies Th1 responses by enhancing proliferation and Th1 polarization of naive CD4+ T cells. Blood 120, 3478–3487. doi: 10.1182/ blood-2012-06-439026

[3]Ahmad Fareed., Alam Majid Ali., Ansari Abdul Wahid., Jochebeth Anh., Leo Rari., Al-Abdulla Mohammed Nasser., Al-Khawaga Sara., AlHammadi Ayda., Al-Malki Aysha., Al Naama Khalifa., Ahmad Aamir., Buddenkotte Jörg., Steinhoff Martin.(2024). Emerging Role of the IL-36/IL-36R Axis in Multiple Inflammatory Skin Diseases. J Invest Dermatol, 144(2), 206-224. doi:10.1016/j.jid.2023.11.004

[4]Tortola, L., Rosenwald, E., Abel, B., Blumberg, H., Schäfer, M., Coyle, A. J., et al. (2012). Psoriasiform dermatitis is driven by IL-36-mediated DC-keratinocyte crosstalk. J. Clin. Invest. 122, 3965–3976. doi: 10.1172/JCI63451

[5]Carrier, Y., Ma, H.-L., Ramon, H. E., Napierata, L., Small, C., O’Toole, M., et al. (2011). Inter-Regulation of Th17 Cytokines and the IL-36 Cytokines In Vitro and In Vivo: Implications in Psoriasis Pathogenesis. J. Investig. Dermatol. 131,

2428–2437. doi: 10.1038/jid.2011.234

[6]Mahil, S. K., Catapano, M., Di Meglio, P., Dand, N., Ahlfors, H., Carr, I. M., et al. (2017). An analysis of IL-36 signature genes and individuals with IL1RL2 knockout mutations validates IL-36 as a psoriasis therapeutic target. Sci. Transl. Med. 9:eaan2514. doi: 10.1126/scitranslmed.aan2514