世界糖尿病日（World Diabetes Day）是每年的11月14日，旨在提高公众对糖尿病的认识和关注。这一天是为了纪念弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）的生日，他与查尔斯·贝斯特（Charles Best）共同发现了胰岛素。2024年世界糖尿病日的主题是“糖尿病和健康公平”（Diabetes and Health Equity）。这个主题强调确保每个人，无论其背景或经济状况，都能获得糖尿病的预防、诊断和治疗服务。

当前，GLP-1R激动剂在研究领域已呈现出“饱和”趋势，并且随着研究的深入，GLP-1R激动剂也逐步显示出它的局限性，比如耐受性差、肌肉显著流失，以及停药后患者体重的迅速回升等。因此，全球多家新药研究机构也正在积极探索新的靶点，目前，已经有许多小核酸药企开始关注INHBE抑制疗法。

INHBE靶点介绍

INHBE（Activin E）通过影响脂肪分布、能量消耗和胰岛素敏感性调控代谢的潜在预测途径^[1]

INHBE（Inhibin beta E）是一个与生殖内分泌相关的蛋白，是TGF-β（转化生长因子-β）蛋白质超家族的成员。它属于抑制素家族，最为人熟知的是它们在调节促卵泡激素（FSH）分泌中的作用，其中抑制素抑制FSH分泌，而促活素激活其分泌；在体内主要由卵巢和睾丸产生，参与调节包括生殖功能、激素平衡等多种生理过程。

INHBE（Activin E）通过影响脂肪分布、能量消耗和胰岛素敏感性调控代谢的潜在预测途径^[2]

INHBE主要在肝细胞中表达，在肝脏的表达水平与人类的胰岛素抵抗和体重指数呈正相关。过多的热量摄入导致TG升高，激活INHBE的过表达，分泌Activin E（二聚化的INHBE），循环的Activin E会激活脂肪组织的ALK7受体，抑制脂肪分解，促进脂肪的蓄积。

在 2022 年 7 月，Alnylam 发表文章显示，INHBE与脂肪调节存在密切关系，即INHBE蛋白的罕见预测功能缺失（pLOF）突变通过促进健康的脂肪储存，保护患者免受肝脏炎症、血脂异常和Ⅱ型糖尿病影响。^[3]该研究为理解腹部肥胖的分子生物学基础提供了新的见解，并为开发针对肥胖以及相关代谢疾病的新治疗策略提供了思路。

靶向INHBE药物研发现状

目前INHBE 靶点在研产品共计 5个，进展较快的是Arrowhead Pharmaceuticals的ARO-INHBE，已经推进至IND申报阶段，主要适应症是，Ⅱ型糖尿病和肥胖。

数据来源于科睿唯安

INHBE抑制疗法相比于现有的减重药物，在增加脂肪消耗和长期改善新陈代谢的同时，能预期有更好减少肌肉丢失的效果。目前INHBE作为一个重要的生物标志物和调节因子，正在受到越来越多的关注。

为了进一步探索INHBE在肥胖，糖尿病等代谢疾病方面的作用，BioMice百奥动物自主开发了相关小鼠模型：B-hINHBE mice，助力INHBE相关药物研发。

B-hINHBE mice

mRNA表达分析:

RT-PCR分析INHBE基因在野生型小鼠和纯合B-hINHBE小鼠中的表达。小鼠INHBE mRNA仅在野生型C57BL/6小鼠中检测到。人INHBE mRNA仅在纯合B-hINHBE小鼠中检测到，而在野生型小鼠中检测不到。

将B-hINHBE小鼠随机分为两组（n=3/组，雄性，8周龄）。B-hINHBE小鼠禁食或喂养16 h，收集肝组织，采用qPCR检测人INHBE mRNA表达水平。禁食组小鼠的INHBE表达水平显著升高，与INHBE预防脂肪分解的作用一致。显著性由 t 检验决定，*p < 0.05。值表示为平均值±SEM。

蛋白表达分析：

收集野生型C57BL/6小鼠和纯合B-hINHBE小鼠的各种组织裂解液，用抗INHBE抗体进行western blot分析。提取总蛋白40 μg进行western blot分析。野生型和纯合B-hINHBE小鼠的肝脏和肾脏中均可检测到INHBE，抗体可交叉识别人和小鼠INHBE。

小核酸药物对 B-hINHBE 小鼠人 INHBE 的抑制效率

将 B-hINHBE 小鼠随机分为两组（雄性，9-10 w。分别给小鼠注射人 INHBE 靶向小核酸药物（由客户提供）和 PBS。小核酸药物以 PBS 水溶液的形式给药。第 5 天处死小鼠，收集肝脏组织，通过 qPCR 检测人 INHBE mRNA 的表达水平。(A) 实验处理示意图。(B) 人 INHBE mRNA 在肝脏中的表达。与对照组相比，CPD-1 组的人 INHBE 较对照组明显降低。显著性由 t 检验决定，*p < 0.05。数值以平均值 ± SEM 表示。

将 B-hINHBE 小鼠随机分为两组（雌性，10 w）。分别给小鼠注射人 INHBE 靶向小核酸药物（内部合成）和 PBS。小核酸药物以 PBS 水溶液的形式给药。第 14 天处死小鼠，收集肝脏组织，通过 qPCR 检测人 INHBE mRNA 的表达水平。(A) 实验处理示意图。(B) 肝脏中人 INHBE mRNA 的表达。与对照组相比，siRNA 组 INHBE的表达明显降低。显著性由 t 检验决定，**p < 0.01。数值以平均值 ± SEM 表示。

高脂饮食诱导的 B-hINHBE 小鼠

C57BL/6和B-hINHBE小鼠（雄性，7w）以高脂饮食（60 kcal% Fat）喂养12周以诱导肥胖。(A）实验处理示意图。(B) 高脂饮食诱导后的体重。(C) 禁食 6 小时后，小鼠腹腔注射 15%葡萄糖（1.5 克/千克），于 9 周后进行葡萄糖耐量试验。(D) 禁食 4 小时后，给小鼠腹腔注射 0.5U/kg 胰岛素，进行胰岛素耐受试验。

高脂饮食（HFD）诱导的B-hINHBE小鼠的体内药效

B-hINHBE小鼠（7周龄，雄性）通过高脂饮食喂养12周，以诱导小鼠肥胖。(A) 实验流程图。(B) 治疗结束时肝脏中人INHBE mRNA的表达情况。(C) 治疗后的体重变化。(D) 治疗结束时白色脂肪组织的重量。(E-F) 治疗结束时通过组织细胞甘油三酯酶法试剂盒和组织细胞总胆固醇酶法试剂盒测定肝脏中的总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）含量。采用单因素方差分析（one-way ANOVA）进行分析，*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001。

参考文献

1.Namwanje M, Brown CW. Activins and Inhibins: Roles in Development,Physiology, and Disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016 Jul 1;8(7):a021881. doi:10.1101/cshperspect.a021881. PMID: 27328872; PMCID:PMC4930927.

2.Griffin JD, Buxton JM, Culver JA, Barnes R, Jordan EA, White AR, Flaherty SE,Bernardo B, Ross T, Bence KK, Birnbaum MJ. Hepatic Activin E mediates liver-adipose inter-organ communication, suppressing adipose lipolysis in response to elevated serum fatty acids. Mol Metab. 2023 Dec;78:101830. doi:10.1016/j.molmet.2023.101830. Epub 2023 Oct 28. PMID: 38787338; PMCID:PMC10656223.

3.Deaton AM, Dubey A, Ward LD, Dornbos P, Flannick J; AMP-T2D-GENES Consortium;Yee E, Ticau S, Noetzli L, Parker MM,Hoffing RA, Willis C, Plekan ME, HollemanAM, Hinkle G, Fitzgerald K, Vaishnaw AK, Nioi P. Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity. Nat Commun. 2022 Jul 27;13(1):4319. doi:10.1038/s41467-022-31757-8. PMID: 35896531; PMCID:PMC9329324.