类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是人类最常见的自身免疫性疾病之一，其临床症状主要表现有全身关节肿胀、疼痛和运动失调等，病情极其严重的甚至可能会导致残疾。RA完整的发病机制并不明确，而病理主要表现出增生性滑膜炎、血管翳、软骨损伤以及骨结构的破坏。

为了更好的研究人类的类风湿性关节炎，研究者在小鼠上开发出多种能模拟人类类风湿性关节炎的动物模型，而这之中胶原诱导型关节炎，能最大程度反映出人类类风湿性关节炎的临床和病理特征。

骨、关节组织学

骨

骨组织是一种高密度的结缔组织，由骨膜、骨质和骨髓构成，具有丰富的血管和神经分布。骨具有支撑软组织、保护器官、构成关节等作用。

图1. 小鼠股骨^[1]

股骨成熟致密骨显示嵌入胶原基质中的骨细胞。还可见营养动脉（箭头）和骨髓（右上角）

表1. 骨组织类型、组织特征和分布

数据来源^[2]

关节

关节是骨与骨之间连接结构，通常分为活动关节和不动关节两种。活动关节也称关节，具有屈曲、伸展和旋转活动功能，如四肢的肩、肘、指、髋和膝关节等。不动关节不能屈伸旋转等活动，如椎间、腰骶和骶尾连接等。

图2. 啮齿动物（小鼠）膝关节冠状切片，甲苯胺蓝染色^[3]

滑膜（S）、半月板（M）、关节囊（JC）、关节软骨（A）、软骨下骨（SC）

图3. 啮齿动物（大鼠）胸椎间盘^[3]

中央髓核（NP）包括疏松黏液状软骨基质。周围胶原环纤瘤（AF）附着在脊椎的软骨终板上。

可动关节通常由关节囊、关节面和关节腔构成。关节囊包围在关节外面，关节面光滑，关节腔内含少量关节液，起润滑和营养关节软骨的作用。关节周围有许多肌腱和肌肉附着，当肌肉收缩时，关节可做伸、屈、外展、内收及旋转等运动。关节腔内的软骨板和韧带等结构具有支持和加强关节稳定的作用。

关节囊分内、外两层。外层与骨外膜连接，含有排列紧密的纤维。内层疏松光滑，也称滑膜，向关节腔内突出形成滑膜皱褶或绒毛。滑膜内层被覆1~4层滑膜细胞。滑膜细胞可分两型:A型细胞为巨噬细胞样细胞，富含溶酶体，具有吞噬功能，清除关节内的各种碎屑。B型细胞为成纤维细胞样细胞，富含粗面内质网。

两种滑膜细胞都能分泌聚透明质酸和黏蛋白等。关节液中除含水、透明质酸、黏蛋白和电解质等外，还有少量细胞，主要为淋巴细胞和巨噬细胞。

图4. 人膝关节^[3]

关节炎动物模型病理评价

以小鼠为关节炎模型实验动物，取材关节进行病理检测时，常规取材为四肢（包含踝关节，图3中红框），保留四肢皮肤，脱钙后矢状面切片进行制片。HE染色镜下观察，具体评分如下：

图3. 啮齿动物（小鼠）骨骼结构^[3]

表2. 关节炎动物模型病理HE评分标准

说明：每只动物取四肢进行组织病理学检查，对四肢的指骨关节及踝关节分别进行评分，并选取指骨关节及踝关节的最高分代表该肢的病变程度，四肢的评分选取最高分代表每只动物的病变程度。

H&E评价

胶原诱导型关节炎动物模型（Collagen-Induced Arthritis，CIA）

(a)炎细胞浸润；(b)滑膜增生；(c)血管翳；(d)骨组织损伤；(e)关节腔或关节周围腔隙消失

C57BL/6N野生鼠造模组和B-hCD40人源化鼠造模组四肢关节可见皮下混合炎细胞浸润，关节滑膜炎和/或血管翳形成，踝关节和/或趾骨关节软骨和骨组织破坏等关节炎病变，提示造模成功。B-hCD40人源化鼠造模较C57BL/6N野生鼠略轻。

抗人IL-6抗体sirukumab（内部合成）在小鼠关节炎模型（CIA）中的药效作用

(a)炎细胞浸润；(b)滑膜增生；(c)血管翳；(d)骨组织损伤；(e)关节腔或关节周围腔隙消失

B-hIL6/hIL6R(V2)小鼠PBS对照组四肢关节未见明显病变，造模组G2四肢关节可见皮下混合炎细胞浸润，关节滑膜炎和/或血管翳形成，踝关节和/或趾骨关节软骨和骨组织破坏等关节炎病变，提示造模成功。受试品L6-sirukumab-IgG1在低剂量（G3）和高剂量（G4）时均对动物关节炎病变具有一定改善作用。

参考资料

[1] A Practical Guide to the Histology of the Mouse

[2] 实验动物功能性组织学图谱

[3] Comparative Anatomy and Histology A Mouse, Rat, and Human Atlas.